L’histoire de l’hôpital remonte au XIIe siècle : l’un des premiers établissements de la ville fut un hôpital construit près de la cathédrale en 1190.
En 1259, Saint-Louis fait édifier un nouveau local sur les bords de l’Oise, au pied du château. Il y établit une communauté de quatorze religieuses et confie la direction de l’Hôtel-Dieu à une prieure. La gestion restera entre les mains des religieuses jusqu’à la Révolution.
En 1792, l’Hôtel-Dieu s’annexe les deux autres établissements de la ville : Saint Jacques et l’Hospice des Pauvres enfermés. Les bâtiments devenus vétustes et exigus sont détruits et remplacés en 1826. Ils s’étendent alors jusqu’au pont routier.
En 1930, le Conseil Général décide de construire un nouvel hôpital sur les hauteurs de la ville.
Il est inauguré en 1935 et ses bâtiments en briques rouges offrent aux patients un confort et des équipements modernes. Les personnes âgées resteront au sein de l’Hôtel-Dieu jusqu’à sa destruction par un incendie en 1940.
Un nouveau chapitre de l’histoire hospitalière s’ouvre en 1978 avec la mise en service du bâtiment principal, appelé aujourd’hui Bâtiment Médico-Chirurgical.
En 1983, le centre hospitalier de Pontoise prend le nom de René Dubos, ingénieur en agronomie, découvreur du premier antibiotique.
Durant les années qui ont suivi et jusqu’à aujourd’hui, l’hôpital a poursuivi sa modernisation. Les rénovations se sont multipliées, de nouveaux bâtiments plus spacieux et plus fonctionnels ont été construits : le Bâtiment Femme-Enfant en 2006 et le Bâtiment Sud en 2009.